Alzheimer: nova era no tratamento da doença traz esperanças e riscos para os pacientes; entenda

Jay Reinstein estava no corredor do hospital, brincando de discordar de seu pai sobre o personagem misantrópico de Larry David na série Curb Your Enthusiasm.

“Não gosto dele. É má pessoa”, declarou Max, 88 anos. Exasperado, Jay respondeu: “Pai, é uma série de comédia!” A mãe de Jay – Lois, 85 anos – revirou os olhos quando os dois homens chegaram a uma trégua por causa de seu amor compartilhado por Mel Brooks, diz Laurie McGinley do The Washington Post.

A brincadeira amistosa mascarava o doloroso motivo da visita da família ao MedStar Georgetown University Hospital. Não era pelos octogenários: o pai de Jay ainda trabalha como contador certificado. Era por Jay, 62 anos, que sofre de Alzheimer precoce, doença que o afastou de um trabalho que ele adorava e recentemente o forçou a parar de dirigir. Ele está aqui para fazer exames que mostrarão a rapidez com que a doença está progredindo.

Desde que foi diagnosticado com Alzheimer cinco anos atrás, Jay ficou desesperado, às vezes em pânico. Mas agora vê uma faísca de esperança: uma nova droga chamada Leqembi. Não é uma cura e não restaura memórias destruídas pela doença neurodegenerativa. Mas a medicação retarda um pouco sua progressão, ao mesmo tempo em que levanta questões significativas sobre custo e segurança que estão gerando intensa controvérsia.

O exame que Reinstein está fazendo neste dia pode ajudá-lo a ter acesso à droga. “Quero mais tempo para passar com meus cinco netos”, disse ele.

Em ensaios clínicos, o Leqembi diminuiu o declínio cognitivo em 27% ao longo de 18 meses em comparação com um placebo. Isso representou um atraso de cinco meses na progressão – algo descartado como insignificante por alguns, mas saudado como um marco por outros. Espera-se que até quinta-feira a Food and Drug Administration (FDA, a agência sanitária dos Estados Unidos) conceda aprovação total ao Leqembi – a primeira vez que tal autorização é concedida a uma terapia que altera o curso da doença. Outras drogas contra o Alzheimer tratam os sintomas e, muitas vezes, não muito bem.

“Estou muito empolgado”, disse Allan Levey, neurologista da Escola de Medicina da Emory University, em Atlanta. O Leqembi e outras drogas em desenvolvimento para o mal de Alzheimer “trazem esperança para mim como especialista e para meus pacientes”.

Reisa Sperling, pesquisadora de Alzheimer no Brigham and Women’s Hospital em Boston, disse que o Leqembi não é o título de campeão, mas sim “uma boa vitória, algo para se construir”. Ela acrescentou: “Para mim, parece o começo de uma nova era”.

Os céticos observam, no entanto, que a eficácia da droga é limitada – talvez sutil demais para os pacientes notarem – e que a medicação pode causar inchaço cerebral e sangramento potencialmente perigosos. A droga é cara: US$ 26.500 por ano. E o Medicare, o programa federal de saúde para americanos idosos, pretende impor condições de cobertura, medida que alimenta uma batalha acirrada entre autoridades do governo e grupos de defesa.

A série de questões desafiadoras significa que a nova era do mal de Alzheimer trará perguntas difíceis para pacientes, médicos – e para a sociedade.

O Leqembi, terapia intravenosa da empresa farmacêutica Eisai em Tóquio e da Biogen em Cambridge, Massachusetts, pertence a uma nova classe de medicamentos para Alzheimer: anticorpos monoclonais, ou proteínas artificiais, que reduzem drasticamente o acúmulo tóxico de amiloide no cérebro, uma marca da doença. Um medicamento semelhante da Eli Lilly, chamado donanemab, pode ser aprovado pela FDA até o final deste ano ou no início do ano que vem.

Devido a questões de segurança e logística, a maioria das prescrições de Leqembi parece ser tratada inicialmente em centros médicos acadêmicos com experiência no tratamento de pacientes com Alzheimer. Eles estão mais bem equipados para lidar com as tarefas complexas de encontrar pacientes elegíveis e realizar exames de acompanhamento. Mas até mesmo esses centros estão com dificuldade para estabelecer procedimentos de segurança, encontrar locais para infusões e contratar mais especialistas – em meio à escassez de especialistas em demência.

Como resultado, é improvável que muitos centros médicos comecem a usar Leqembi até o fim do ano. Se a demanda aumentar, os pacientes podem enfrentar atrasos substanciais na obtenção do medicamento.

“Todos admitem que não estamos prontos em termos de capacidade para receber muito mais pacientes e criar largura de banda para atrair todos os que possam estar interessados”, disse o neurologista Jeffrey M. Burns, da Universidade do Kansas. “Vai ter muita gente tentando entrar nas clínicas de memória, e ninguém está pronto”.

Não está claro se haverá aumento imediato na demanda. David S. Knopman, neurologista da Mayo Clinic em Rochester, Minnesota, disse que, quando diz a pacientes mais velhos que o Leqembi requer uma visita a um centro de infusão a cada duas semanas, “a conversa meio que se interrompe”. A maioria de seus pacientes tem entre 70 e 80 anos e muitas vezes vive com outros problemas de saúde. “Seus cônjuges às vezes têm problemas de saúde”, disse ele. “Talvez nem gostem de dirigir”.

O Leqembi é para pacientes com comprometimento cognitivo leve ou demência precoce causada pelo mal de Alzheimer. Identificar esses pacientes mais rápido, antes que fiquem doentes demais para se beneficiarem do medicamento, será um desafio para os médicos. Muitas pessoas com comprometimento cognitivo leve não são diagnosticadas.

Para obter a medicação, os pacientes vão precisar de evidências de acúmulo de amiloide no cérebro. Isso é determinado por PET scans de amiloide – que podem custar milhares de dólares e não são cobertos pelo Medicare, exceto de forma limitada em ensaios clínicos – ou punções lombares. Os exames de sangue estão no horizonte, mas ainda não são de uso corrente.

Assim que começarem a tomar Leqembi, os pacientes vão precisar de várias ressonâncias magnéticas cerebrais para verificar os efeitos colaterais. Inchaço e sangramento no cérebro geralmente podem ser controlados com segurança, de acordo com médicos que estiveram envolvidos em ensaios clínicos de medicamentos anti-amiloides. Eles dizem que os efeitos colaterais não são piores do que os de alguns medicamentos contra o câncer.

Mas houve três mortes que talvez estejam ligadas ao Leqembi em uma parte estendida do estudo principal. E alguns pacientes – incluindo aqueles que tomam anticoagulantes ou com um problema que causa sangramentos cerebrais microscópicos – podem ser especialmente vulneráveis a efeitos colaterais perigosos. Se a droga não for manuseada corretamente, dizem alguns especialistas, mais pessoas podem ser prejudicadas e a própria droga pode entrar em perigo.

Um potencial candidato para a droga na Universidade do Kansas é Steve Grant, professor de história aposentado que ainda trabalha como substituto e treinador assistente de golfe. Grant, 73 anos, foi diagnosticado com comprometimento cognitivo leve este ano e espera prolongar o estágio inicial da doença. Ele não está preocupado com os efeitos colaterais.

“Sim, entendo que [o Leqembi] pode ser uma correção temporária ou apenas uma extensão da normalidade. E, por mim, tudo bem”, disse Grant, cujo pai morreu de Alzheimer aos 69 anos. “Estou pronto para me ajudar, egoisticamente, mas também para ajudar outras pessoas”.

Outros pacientes de Alzheimer insistem em rejeitar o Leqembi.

“É preciso fazer muito mais pesquisas antes de testar nas pessoas”, disse Joanna Fix, 54 anos, residente de Colorado Springs com Alzheimer precoce.

Uma história complicada

Os remédios contra Alzheimer têm uma história longa e difícil. A tacrina, também conhecida por seu nome de marca, Cognex, foi aprovada pela FDA em 1993, o primeiro medicamento liberado para o tratamento da doença. Assim como algumas drogas que se seguiram, como o Aricept, a tacrina foi projetada para retardar a degradação da acetilcolina, um neurotransmissor envolvido na memória e no aprendizado.

Mas a droga, que não alterava o curso da doença, caiu em desuso devido a preocupações com a toxicidade hepática.

Durante os últimos anos, os cientistas têm se concentrado cada vez mais em marcadores biológicos da doença, como aglomerados amiloides e emaranhados tau, também uma característica marcante do mal de Alzheimer. Mas os medicamentos anti-amiloides fracassaram repetidas vezes em ensaios clínicos ou, no caso de um medicamento chamado Aduhelm, produziram resultados conflitantes. Até a chegada do Lequembi.

Em janeiro, a FDA concedeu ao Leqembi aprovação acelerada com base em dados que mostraram que a substância reduzira acentuadamente a amiloide cerebral. A aprovação exigiu um estudo maior para verificar se o medicamento ofereceria benefício clínico. Em junho, especialistas externos da agência, revisando os resultados de um ensaio confirmatório, concordaram unanimemente que o Leqembi ajuda os pacientes, abrindo caminho para a aprovação tradicional da FDA.

Thomas M. Wisniewski, neurologista da NYU Langone Health, caracterizou o Leqembi como um grande avanço para a hipótese da cascata amiloide – a visão há muito debatida de que a remoção de amiloide do cérebro pode retardar o mal de Alzheimer – “mas também para o campo em geral de que é possível elaborar terapias contra o Alzheimer”.

Outros médicos não estão convencidos. “A droga foi incrivelmente eficaz na remoção de amiloide, mas apenas minimamente eficaz na melhoria da cognição”, disse Kenneth Covinsky, geriatra da Universidade da Califórnia em São Francisco (UCSF).

Muitos especialistas concordam que o amiloide é apenas parte da história do Alzheimer e que será necessário um coquetel de medicamentos – com agentes anti-inflamatórios e anti-tau – para combater a doença com eficácia. “Dentro de cinco anos, teremos terapias combinadas”, assim como no tratamento do câncer, disse Howard Fillit, cofundador e diretor científico da Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, uma organização sem fins lucrativos que promove a pesquisa de medicamentos contra a doença.

Uma abordagem cautelosa

Fix tinha doutorado em psicologia e lecionava na Universidade do Pacífico em Stockton, Califórnia, quando seu desempenho começou a cair. Ela vivia “sempre cheia de energia”, disse ela, mas agora estava exausta e perigosamente distraída.

Um dia, quando ela parou para abastecer a caminho de casa, as pessoas foram até seu carro “gritando loucamente”, disse Fix. Ela tinha esquecido de colocar o bico da bomba no tanque. Outras vezes, saía da cozinha depois de ligar o fogão, esquecendo que estava cozinhando.

Perplexa, Fix se mudou para o Colorado para ficar perto da família, pensando que seus problemas eram temporários. Sete anos atrás, aos 48, ela foi diagnosticada com Alzheimer precoce. Quando contou ao namorado, ele imediatamente ligou para o pai dela para pedir permissão para o casamento. “Foi um dia muito ruim e muito bom ao mesmo tempo”, disse ela.

Fix recebeu uma prescrição para tomar Aricept, que trata sintomas como perda de memória e problemas de raciocínio, mas tem efeitos colaterais. Ela acabou internada com fibrilação atrial.

Desde então, Fix se tornou uma crítica veemente do tratamento de pacientes com Alzheimer com drogas. “Eles estão testando drogas numa população que já está em risco, porque temos coisas realmente frágeis acontecendo no nosso cérebro”, disse ela.

Fix disse que só consideraria tomar um medicamento se tivesse benefícios óbvios e efeitos colaterais menores, como erupções cutâneas ou diarreia. “Então talvez valesse a pena, para conseguir tomar banho sozinha ou manter minha memória de curto prazo”, disse ela.

“Segurança em primeiro lugar”

Gil Rabinovici é neurologista do centro de memória e envelhecimento da UCSF, que trata 6.500 pacientes por ano e tem 35 médicos. O centro há muito tempo está envolvido em testes de drogas anti-amiloides. Mesmo assim, “seria um grande salto” colocar em prática todas as etapas preparatórias para um medicamento que ele acredita que vai transformar o atendimento na clínica, disse ele.

“Na minha opinião, é segurança em primeiro lugar”, disse Rabinovici.

Os pacientes que podem tomar Leqembi agora serão submetidos a testes genéticos, disse ele. Isso porque os dados mostraram que o medicamento pode representar um risco maior para pessoas com duas cópias da variante do gene APOE4, que aumenta a probabilidade de Alzheimer. Alguns médicos também dizem que não prescrevem o medicamento para pessoas que tomam anticoagulantes devido ao aumento da chance de hemorragia cerebral.

Ainda não resolvida está uma das maiores questões envolvendo o Leqembi: como os pacientes vão conseguir o medicamento se normalmente não vão a grandes centros médicos? Isso inclui pacientes rurais e afro-americanos e latinos, que em geral recebem menos cuidados de Alzheimer do que os brancos.

O Medicare disse que planeja cobrir Leqembi e medicamentos similares com aprovação tradicional da FDA, mas com uma ressalva: os médicos devem participar de registros que coletem evidências sobre como os medicamentos funcionam no mundo real. A coleta dessas informações, dizem os funcionários do Medicare, não será um grande fardo porque os médicos vão coletar os dados de qualquer maneira, à medida que avaliarem os pacientes. Alguns médicos concordam, dizendo que a exigência não parece onerosa e fornecerá informações importantes sobre questões não respondidas sobre os medicamentos.

Outros médicos e muitos grupos de defensa, incluindo a Associação de Alzheimer, discordam veementemente, dizendo que as restrições vão atrasar o acesso. “Acho que vai ser um grande obstáculo, não só porque vai exigir mais tempo e esforço para os médicos prescreverem, mas também porque haverá atraso na criação” dos registros, disse R. Scott Turner, neurologista professor da Escola de Medicina da Universidade de Georgetown. Ele e outros acreditam que as restrições também vão piorar as disparidades no tratamento de Alzheimer.

Espera-se que a maioria das pessoas elegíveis para o Leqembi esteja no Medicare – inclusive as pessoas com menos de 65 anos. Pessoas com Alzheimer precoce podem se inscrever no programa depois de receber pagamentos por invalidez do Seguro Social por dois anos.

Mesmo com a cobertura do Medicare, os pacientes podem ser responsáveis por mais de US$ 5.000 por ano em despesas diretas com o medicamento, de acordo com a KFF, uma organização de política de saúde sem fins lucrativos. E pode haver custos adicionais para varreduras cerebrais e outros serviços. As seguradoras privadas tendem a seguir o exemplo do Medicare, então parece provável que haverá algum tipo de cobertura quando o Leqembi obtiver a aprovação total da FDA.

Em comunicado, a Aetna disse que seus planos Medicare Advantage continuarão seguindo as diretrizes definidas pelo Medicare. A empresa disse que seus planos comerciais “avaliarão qualquer atualização da FDA” sobre o Leqembi.

O programa Medicare pode acabar gastando bilhões de dólares por ano com o medicamento, dependendo de quantas pessoas optarem por recebê-lo. Nos Estados Unidos, cerca de 6,5 milhões de pessoas com mais de 65 anos têm Alzheimer, de acordo com o Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), mas geralmente isso não inclui milhões que podem ter comprometimento cognitivo leve.

Covinsky, geriatra da UCSF, disse que era “absurdo pagar todo esse dinheiro por um medicamento” quando outras medidas – como fornecer cobertura do Medicare para auxiliares de saúde domiciliares – seriam mais úteis para pacientes e familiares.

Mas os defensores do Leqembi – e de outras drogas em desenvolvimento – dizem que a despesa valerá a pena se os medicamentos prevenirem o sofrimento e os enormes custos impostos pela doença.

Estabilidade, depois medo

“É horrível” ver seu filho, Jay Reinstein, lutar contra um inimigo tão implacável, disse Lois Reinstein. Quando ela adoeceu certa vez ainda menina, sua avó murmurava em iídiche que gostaria de pegar a doença ela mesma e poupar a criança. “É assim que me sinto”, disse Lois.

Como funcionário municipal em Durham, Carolina do Norte, e depois como gerente municipal em Fayetteville, Reinstein se orgulhava de ser hiper organizado e de ter uma memória de aço. Mas então começou a esquecer detalhes dos projetos da cidade e não conseguia mais acompanhar o ritmo de trabalho, nem com duas horas extras por dia. “Ele dizia: ‘Tem alguma coisa errada comigo’”, disse sua esposa, Angela.

Diagnosticado em 2018, Reinstein ficou extremamente deprimido. Mas depois que começou a contar a amigos e familiares, “percebi que era amado de verdade”, disse ele. Ele se aposentou em 2019.

Agora, após um período de relativa estabilidade, Reinstein, que ainda mora em Durham, teme que a doença esteja se acelerando. Ele acha os debates do programa de rádio que apresenta cada vez mais difíceis. Recentemente, não passou em um teste de simulador de direção na Clínica de Distúrbios de Memória da Universidade Duke, na Carolina do Norte, onde está sendo tratado. A terapeuta ocupacional ordenou que ele pegasse um Uber de volta para casa.

Agora, tomar Leqembi é uma prioridade urgente. “Se me der mais 6, 12 ou 24 meses no nível atual, está ótimo”, disse Reinstein.

Seria um benefício maior do que o medicamento proporcionou nos ensaios clínicos. No entanto, Reinstein, defensor de um grupo chamado Voices of Alzheimer’s, continua destemido em seus esforços para estimular o Medicare a fornecer cobertura irrestrita para o Leqembi, como faz para a maioria dos medicamentos aprovados pela FDA.

“Os registros são um monte de bobagem”, disse Reinstein, que participou de um protesto em Fayetteville contra a política do Medicare. Reinstein está no Medicare porque recebe benefícios por invalidez.

No hospital de Georgetown, Reinstein foi submetido a exames como parte de um estudo que acompanhava a progressão da doença em pessoas com Alzheimer precoce. Georgetown está participando do estudo, mas Duke não.

Um dos testes foi um PET scan para determinar se Reinstein tem um acúmulo de amiloide no cérebro. Depois de tomar uma injeção com um rastreador radioativo que ilumina anormalidades cerebrais, ele se deitou sobre uma mesa e pediu que tirassem a música de Ella Fitzgerald e trocassem por Adele. Em seguida, foi empurrado para dentro de um enorme tubo em forma de rosquinha por vinte minutos.

Quando Reinstein obtiver os resultados, disse ele, irá encaminhá-los para Duke. Cindy Beam, sua enfermeira lá, disse que, se o exame mostrar acúmulo de amiloide, Reinstein poderá pular uma punção lombar que Duke agendou para ver se ele se qualifica para o Leqembi.

Quando Reinstein foi retirado do PET scan, pegou o celular e fez um vídeo rápido para o “Diário do Jay”, uma série de vídeos documentando sua experiência que são publicados online por uma organização de defesa do Alzheimer. Depois foi encontrar o pai, a mãe e a esposa, que estavam esperando para levá-lo para jantar.